Alzheimer-Risikogen stört die Nerven-Isolierung – in Mäusen und menschlichen Zellen
APOE4 ist der häufigste genetische Risikofaktor für Alzheimer. Dass das Gen den Fettstoffwechsel im Gehirn beeinflusst, war bekannt. Nun haben Forschende den Mechanismus aufgeklärt: Das Gen stört die Bildung der Isolierschicht um Nervenverbindungen.
Nervenzellen kommunizieren über lange Fortsätze, die Axone. Diese Axone sind normalerweise von Myelin umhüllt – einer fettreichen Isolierschicht, die eine schnelle Signalübertragung ermöglicht. Produziert wird dieses Myelin von spezialisierten Gehirnzellen, den Oligodendrozyten. Bei Menschen und Mäusen mit dem APOE4-Gen häufen sich in diesen Zellen Fetttröpfchen an. Die Forschenden stellten fest, dass dies geschieht, weil ein Signalweg namens Wnt-Signalweg in diesen Zellen gehemmt wird.
Fettsignalisierung als Kern des Problems
Der Wnt-Signalweg steuert normalerweise, wie Oligodendrozyten Fette verarbeiten und für die Myelinproduktion einsetzen. Bei APOE4-Trägern ist dieser Signalweg geschwächt. Die Fette sammeln sich im Zellinneren an, anstatt zum Aufbau von Myelin genutzt zu werden. Das Ergebnis ist eine schlechtere Isolierung der Nervenverbindungen, was die Kommunikation zwischen Neuronen beeinträchtigt.
Die Forschenden stellten den Wnt-Signalweg in Oligodendrozyten mithilfe eines chemischen Hemmstoffs des Proteins GSK3b wieder her. Dadurch verringerte sich die Ansammlung von Fetttröpfchen in kultivierten menschlichen Zellen, und die Myelinisierung verbesserte sich in Mäusen. Ob sich dieser Ansatz als Therapie beim Menschen eignet, wurde bisher nicht untersucht.
Beschleunigter Gehirnabbau bei APOE4-Trägern
Die Myelinschicht um Nervenfasern nimmt mit dem Alter ohnehin etwas ab und trägt so zu nachlassenden kognitiven Fähigkeiten im späteren Leben bei. Wenn APOE4 diesen Prozess durch die Hemmung des Wnt-Signalwegs beschleunigt, könnte das erklären, warum APOE4-Träger ein erhöhtes Alzheimer-Risiko tragen. Die Studie stützte sich sowohl auf menschliche Zellkulturen als auch auf ein Mausmodell.
Damit kommt zu den bereits bekannten Rollen von APOE4 bei Entzündungen und der Amyloid-Anreicherung ein weiterer Mechanismus hinzu.
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