Defekt in DNA-Reparaturenzym erhöht Alzheimer-Risikosignal
Manche Menschen tragen Varianten von DNA-Reparaturproteinen, die deren Funktion beeinträchtigen. Neue Forschungsergebnisse zeigen genau, wie diese Beeinträchtigung entsteht – und warum das sowohl für das Krebsrisiko als auch möglicherweise für neurodegenerative Erkrankungen relevant ist.
GHKL-ATPasen sind eine Klasse von Enzymen, die ATP-Energie nutzen, um biologische Prozesse anzutreiben – darunter auch die DNA-Reparatur. Zwei Proteine dieser Klasse, PMS2 und MLH1, gehören zum DNA-Mismatch-Repair-System (MMR): ein zellulärer Mechanismus, der Fehler in der DNA erkennt und korrigiert, bevor sie Schaden anrichten. Varianten dieser Proteine waren bereits mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht worden, doch ihre genauen funktionellen Auswirkungen blieben unklar.
Zwei Aminosäuren kooperieren in einem entscheidenden katalytischen Schritt
Forschende veröffentlichten in eLife eine Studie darüber, wie GHKL-ATPasen ATP abbauen, um ihre Funktion zu erfüllen. Sie stellten fest, dass zwei Aminosäuren in einem frühen Schritt dieses Prozesses zusammenwirken. Eine Aminosäure (Glutamat) positioniert ein Wassermolekül; die zweite Aminosäure wirkt dann gemeinsam mit der ersten, nimmt ein Proton auf und treibt die Reaktion voran. Wird nur eine der beiden mutiert, stockt der Prozess teilweise. Werden beide mutiert, kommt er vollständig zum Erliegen.
Die Forschenden wandten dieses Modell anschließend auf klinisch dokumentierte Varianten in menschlichem PMS2 und MLH1 an. Varianten, die tatsächlich bei Patientinnen und Patienten gefunden wurden, reduzierten die ATP-Verarbeitungsaktivität erheblich – ein deutlicher Hinweis auf eine echte funktionelle Beeinträchtigung bei diesen Personen.
Vom Krebsgen zur Bedeutung für das Altern
MMR-Defekte werden in erster Linie mit dem Lynch-Syndrom und Darmkrebs in Verbindung gebracht. Doch beeinträchtigte DNA-Reparatur in Neuronen steht auch im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen, darunter Alzheimer. Die neuen mechanistischen Erkenntnisse bieten eine präzisere Möglichkeit, Varianten unklarer Bedeutung zu bewerten: nicht nur danach, ob eine Variante vorhanden ist, sondern ob sie die Enzymfunktion tatsächlich schädigt. Das ist für die Krebsrisiko-Bewertung relevant – und möglicherweise auch für die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen. Der Bezug zu Alzheimer ist auf diesem Stand noch indirekt und muss weiter untersucht werden.
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