Den vollständigen Bauplan einer Zelle erstmals lesen
Jede Zelle im menschlichen Körper trägt nahezu identische DNA, und dennoch unterscheiden sich eine Leberzelle und eine Gehirnzelle grundlegend in Aussehen und Funktion. Was diesen Unterschied steuert und wie er sich mit dem Alter verändert, ist dank einer neuen Methode, die Genaktivität und ihre regulatorische Verpackung gleichzeitig erfasst, deutlich klarer geworden.
Der Schlüssel zur Zellidentität liegt nicht allein in der DNA-Sequenz, sondern auch darin, wie diese DNA verpackt ist. Das molekulare Gerüst um die DNA (Chromatin) ist mit chemischen Markierungen versehen – sogenannten Histonmodifikationen –, die bestimmen, welche Gene abgelesen werden können und welche gesperrt bleiben. Die gleichzeitige Messung dieser Modifikationen und der Genexpression in ein und derselben einzelnen Zelle war bislang technisch nicht möglich. Eine neue Studie in eLife stellt nun eine Methode vor, die genau das leistet.
Die Forschenden wandten dieses Verfahren auf frühe Zebrafischembryonen an. Der Zebrafisch ist ein weit verbreiteter Modellorganismus in der Entwicklungsbiologie und wird wegen seiner Transparenz und raschen Entwicklung geschätzt. In den ersten Stunden nach der Befruchtung etablieren die Embryonalzellen ihr eigenes genregulatorisches Programm, während die ererbten Markierungen aus Ei- und Samenzelle gelöscht und neu geschrieben werden. Dieser Übergang ist entscheidend: Fehler dabei können Entwicklungsstörungen oder den frühen Embryonaltod zur Folge haben.
Gleichzeitige Messung, unerwartete Komplexität
Die kombinierte Erfassung von Chromatinzustand und Genexpression zeigte, dass die Beziehung zwischen beiden dynamischer und wechselseitiger ist als bisher angenommen. In einigen Fällen veränderte sich die Chromatinstruktur noch vor der Genaktivierung – als würde die Zelle den Weg für Gene frei räumen, die erst später eingeschaltet werden. In anderen Fällen erfolgten die Veränderungen gleichzeitig, oder das Chromatin folgte der Genaktivität, anstatt ihr voraus zu gehen.
Das stellt eine lange vorherrschende Vorstellung in Frage, wonach Histonmodifikationen die primären Schalter sind, die Genaktivität vorgeben. Das sich abzeichnende Bild ist wechselseitiger: Chromatin und Genexpression beeinflussen sich gegenseitig, wobei das zeitliche Muster je nach Zelltyp und Entwicklungsstadium variiert.
Was das für die Altersforschung bedeutet
Die Chromatinstruktur verändert sich mit dem Alter erheblich. Alternde Zellen weisen das auf, was gelegentlich als epigenetisches Rauschen bezeichnet wird: den allmählichen Zerfall der präzisen, zelltypspezifischen Chromatinmuster, die Identität und Funktion definieren. DNA-Methylierungsuhren – Werkzeuge zur Schätzung des biologischen Alters anhand molekularer Daten – sind im Wesentlichen Messungen eben dieser epigenetischen Struktur. Die hier vorgestellte Methode, die simultane Profilierung von Chromatinzustand und Genexpression in Einzelzellen, könnte dabei helfen, zu unterscheiden, welche Chromatinveränderungen im Alter tatsächlich die Zellfunktion beeinträchtigen und welche bloße Begleiterscheinungen sind.
Die übergeordnete Bedeutung dieser Arbeit liegt möglicherweise ebenso sehr in der Technologie wie in den unmittelbaren Befunden. Einzelzell-Multiomik-Methoden verändern die Zellbiologie rasch und grundlegend: Sie ermöglichen es, zu sehen, was bisher hinter dem Durchschnittswert von Millionen gemeinsam gemessener Zellen verborgen blieb. Seltene Zellpopulationen, Übergangszustände und kausale Zusammenhänge zwischen molekularen Ebenen werden auf eine Weise sichtbar, die noch vor wenigen Jahren undenkbar war. Für die Altersforschung, die es grundlegend mit heterogenen Zellpopulationen zu tun hat, die aus ihren programmierten Zuständen herausdriften, könnte diese Auflösung entscheidend sein.