Der Bauplan der Telomerase: Erstmals ist das Enzym sichtbar, das Zellen jung hält
Telomere verkürzen sich bei jeder Zellteilung, und dieser Verschleiß fungiert als biologische Uhr. Das Enzym, das diese Uhr zurückdrehen kann, die Telomerase, entzog sich jahrzehntelang einer genauen Kartierung. Nun haben Forschende erstmals die vollständige dreidimensionale Struktur des Telomerase-Holoenzyms in Hefezellen erfasst.
Telomere sind die Schutzkappen an den Enden der Chromosomen, vergleichbar mit den Kunststoffhülsen an Schnürsenkeln. Bei jeder Zellteilung werden diese Kappen ein wenig kürzer. Irgendwann sind sie so kurz, dass die Zelle aufhört, sich zu teilen, oder die Apoptose einleitet, den programmierten Zelltod. Dieser Vorgang steht im Zentrum der Alternsforschung, weil er eng mit dem Gewebeabbau, altersbedingten Krankheiten und der maximalen Lebensdauer von Zellen verknüpft ist.
Die Telomerase kann Telomere verlängern, indem sie DNA-Abschnitte an deren Enden anhängt. Das Enzym ist in Stammzellen und Krebszellen aktiv, in den normalen somatischen Zellen Erwachsener jedoch weitgehend abgeschaltet. Wie genau es dabei vorgeht und wie es reguliert wird, war bislang schwer zu erforschen, weil es sich um eine komplexe Anordnung aus Proteinen und RNA-Molekülen handelt, die außerhalb ihrer natürlichen Umgebung schnell auseinanderfällt.
Kryo-Elektronenmikroskopie als Schlüssel
Der Durchbruch gelang mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), einer Methode, bei der biologische Moleküle schockgefroren und anschließend aus Tausenden von Winkeln aufgenommen werden. Ein Algorithmus setzt diese Bilder zu einem einzigen, detaillierten 3D-Modell zusammen. Die Technik hat die Strukturbiologie im vergangenen Jahrzehnt grundlegend verändert und ihren Pionieren 2017 den Nobelpreis eingebracht.
In der in Science veröffentlichten Studie gelang es den Forschenden, die vollständige Architektur des Hefe-Telomerase-Holoenzyms abzubilden. Sie zeigten, wie der katalytische Kern, bestehend aus der RNA-Matrize und dem Reverse-Transkriptase-Protein, mit den umgebenden Proteinkomponenten zusammenwirkt, die für Stabilität, Regulation und die Steuerung zu den Telomeren hin sorgen. Jedes Glied dieser Kette erwies sich als präzise positioniert, um die enzymatische Funktion zu ermöglichen, ohne die chromosomale Integrität zu gefährden.
Was das für Altern und Krebs bedeutet
Die Hefe-Version der Telomerase ähnelt der menschlichen stark, nicht identisch, aber die Kernkomponenten sind evolutionär weitgehend konserviert. Das macht die Hefe zu einem nützlichen Modellorganismus. Die neue Struktur liefert den Forschenden eine detaillierte Karte möglicher Ansatzpunkte: Stellen, an denen kleine Moleküle oder Wirkstoffe das Enzym aktivieren oder blockieren könnten.
In der Alternsforschung liegt das Interesse auf der Aktivierung: Ließe sich die Telomerase in alternden Geweben wieder einschalten, könnten sich Zellen länger teilen und die Geweberegeneration unterstützen. Doch genau diese Aktivierung nutzen Krebszellen aus, um unsterblich zu werden. Die grundlegende Herausforderung bleibt bestehen: Wie lässt sich die Telomerase gezielt nur dort aktivieren, wo sie nützt, ohne anderswo das Tumorwachstum zu begünstigen? Die neuen Strukturdaten machen gezielte Eingriffe zumindest greifbarer als je zuvor.