Ein Antidepressivum verlängert die Lebensspanne alternder Mäuse
Ein seit Langem zugelassenes Antidepressivum bescherte alternden Mäusen nicht nur ein längeres, sondern auch ein gesünderes Leben. Der zugrundeliegende Mechanismus ist spezifisch und gut erforscht: der zelluläre Kalziumhaushalt.
Nahezu jede Zelle im Körper reguliert sorgfältig, wie viel Kalzium ein- und ausströmt. Mit zunehmendem Alter gerät dieses Gleichgewicht aus dem Takt. Kalzium häuft sich im Zytoplasma an und löst eine Ereigniskette aus, die zelluläre Seneszenz begünstigt: Zellen hören auf, sich zu teilen, sterben aber nicht ab. Stattdessen setzen sie schädliche Signalmoleküle in das umliegende Gewebe frei – ein Muster, das Forschende als SASP (senescence-associated secretory phenotype) bezeichnen.
Von der Kalziumanreicherung zur Zellschädigung
Forschende beschreiben in Nature Communications, wie eine gestörte Kalziumregulation zur Anreicherung des Proteins S100A6 führt. Dieses Protein aktiviert ein weiteres Protein (CacyBP), das das DNA-Reparaturenzym PARP1 abbaut. Ohne ausreichend PARP1 häufen sich DNA-Schäden an. Chromosomenfragmente gelangen aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Diese Fragmente lösen eine Alarmreaktion aus und aktivieren einen Entzündungsweg (cGAS-STING-NF-κB), woraufhin die Zelle SASP-Faktoren ausschüttet.
Die gesamte Kette verläuft von der Kalziumanreicherung über den Proteinabbau bis hin zu DNA-Schäden und schließlich zur Freisetzung entzündlicher Signale. Die Forschenden untersuchten, ob sich ein Schritt in dieser Kette unterbrechen lässt.
Ein altes Antidepressivum als Testsubstanz
Sie wählten Mianserin, ein seit Langem zugelassenes Antidepressivum, das Serotoninrezeptoren (HTR2B und HTR2C) blockiert. Über diese Rezeptoren sinkt die Kalziumkonzentration in der Zelle. In Zellen von Menschen mit einer seltenen Erkrankung, die vorzeitiges Altern verursacht (Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom), verringerte Mianserin die Marker zellulärer Seneszenz merklich. Auch in Zellen normal alternder Menschen war ein Effekt erkennbar.
Bei Mäusen waren die Ergebnisse eindrücklich. Sowohl in einem Modell für beschleunigtes Altern als auch bei normal alternden Mäusen verlängerte Mianserin die Lebensspanne – in der normal alternden Gruppe um rund 17 Prozent. Messbare Alterungsmarker wie Muskelkraft und Gewebezustand verbesserten sich ebenfalls. Da es sich um Tiermodelle handelt, ist Vorsicht geboten: Ob dieser Effekt beim Menschen auftritt, ist bislang unbekannt.
Aus Longevity-Perspektive ist bemerkenswert, dass ein bereits zugelassenes Medikament an einem bekannten Mechanismus ansetzt. Die Forschenden schlagen vor, dass die Kalziumregulation einen Ansatzpunkt für Interventionen darstellen könnte – ergänzend zum verbreiteteren Ansatz, seneszente Zellen direkt zu eliminieren.