Ein sich selbst verstärkender Protein-Regelkreis treibt die Fettansammlung in der Leber an
Die Fettlebererkrankung betrifft weltweit Hunderte von Millionen Menschen, doch die molekularen Mechanismen, die zur Fettansammlung in Leberzellen führen, sind bislang nur teilweise entschlüsselt. Eine neue Studie beschreibt einen sich selbst erhaltenden Regelkreis, der die Fettspeicherung in Leberzellen aktiv fördert.
Im Mittelpunkt steht ein Protein namens PPARγ, ein zentraler Schalter für Gene, die an der Entwicklung von Fettzellen und der Fettspeicherung beteiligt sind. Die Studie, veröffentlicht in eLife, zeigt, dass ein weiteres Protein, SETD6, an PPARγ bindet und es chemisch durch Methylierung verändert, also eine Methylgruppe an einer bestimmten Stelle anhängt. Diese Veränderung bleibt nicht ohne Folgen: Sie veranlasst PPARγ, das Gen zu aktivieren, das SETD6 selbst produziert.
Ein Regelkreis, der sich selbst am Laufen hält
Das Ergebnis ist ein positiver Rückkopplungskreis: Mehr SETD6 führt zu mehr methyliertem PPARγ, das wiederum mehr SETD6 produzieren lässt. Mithilfe von RNA-Sequenzierung, einer Methode, die misst, welche Gene aktiv sind, stellten die Forschenden fest, dass beide Proteine gebraucht werden, um Gene des Fettstoffwechsels vollständig zu aktivieren. In Leberzellen führte dies zur Bildung von Fetttröpfchen.
Die Arbeit wurde an Zelllinien im Labor durchgeführt, nicht an Patientinnen und Patienten. Die Befunde sind daher vorläufig. Die Autoren argumentieren dennoch, dass die SETD6-PPARγ-Achse ein potenzielles neues therapeutisches Ziel bei der stoffwechselbedingten Fettlebererkrankung (MAFLD) und bei Adipositas darstellen könnte.
Warum das auch für das Altern relevant ist
Fettleber ist nicht nur eine Stoffwechselerkrankung. Sie erhöht das Risiko für Leberzirrhose, Leberkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die allesamt mit dem Alter häufiger werden. Fettansammlungen in der Leber stehen zudem in Verbindung mit Insulinresistenz, einem Prozess, der das Altern von Zellen beschleunigt. Sollte dieser Regelkreis tatsächlich so zentral sein, wie die vorliegenden Ergebnisse vermuten lassen, könnte seine Unterbrechung künftig einen Ansatz bieten, die Fettansammlung in der Leber zu bremsen. Bis zu klinischen Anwendungen ist es allerdings noch ein weiter Weg.
Selbst weiter recherchieren?
Mögliche Suchbegriffe:
- PPARγ methylation fatty liver
- SETD6 lipid metabolism
- metabolic dysfunction associated liver disease