Eine klassische Anti-Aging-Intervention versagt bei geschädigten Mitochondrien
Die Unterdrückung von IGF-1, einem Wachstumssignalweg, der seit Jahrzehnten als Schlüssel zu einem längeren Leben gilt, verlängert die Lebensspanne von Mäusen mit stark beschädigten Mitochondrien kaum. Der Befund stellt eine der langlebigsten Annahmen des Forschungsfeldes in Frage.
Der IGF-1-Signalweg ist wohl der am besten untersuchte Mechanismus in der gesamten Alternsbiologie. Die Entdeckung, dass Würmer, Fliegen und Mäuse länger leben, wenn dieser wachstumshormonverwandte Signalweg gedrosselt wird, reicht bis in die 1990er Jahre zurück. Er wurde zum Eckpfeiler des Forschungsfeldes und lieferte wichtige Impulse für die Kalorienrestriktionsforschung, da Fasten denselben Signalweg teilweise dämpft. Neue Ergebnisse stellen nun ernsthaft in Frage, wie universell dieser Effekt tatsächlich ist.
Die Forscher arbeiteten mit sogenannten mitochondrialen Mutatormäusen – genetisch veränderten Tieren, die Fehler in ihrer mitochondrialen DNA mit beschleunigter Rate anhäufen. Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle; Defekte in ihrem Erbgut häufen sich im Laufe des Lebens an und gelten als einer der zentralen Treiber des biologischen Alterns. In diesen Mäusen ist dieser Prozess dramatisch beschleunigt, was sie zu einem weit verbreiteten Modell für die Erforschung mitochondrienbedingten Alterns macht.
Zwei Signalwege, ein Flaschenhals
Die Arbeitshypothese lautete, dass die Unterdrückung des IGF-1-Signalwegs – ob genetisch oder pharmakologisch – auch bei diesen Mäusen die Lebensspanne verlängern würde, wie es bei gesunden Kontrollmäusen zuverlässig der Fall ist. Diese Hypothese hielt nicht stand. Bei Mäusen mit bereits stark beeinträchtigten Mitochondrien hatte die Intervention kaum Einfluss auf die Lebenserwartung. Der Organismus schien nicht in der Lage zu sein, ein reduziertes Wachstumssignal in eine verlängerte Lebensspanne umzusetzen, wenn seine Energieproduktion grundlegend gestört war.
Das deutet darauf hin, dass der IGF-1-Signalweg und die mitochondriale Gesundheit in der Alternsgleichung keine unabhängigen Variablen sind, sondern eng miteinander verknüpft. Die Drosselung von Wachstumssignalen scheint nur dann zu wirken, wenn die zelluläre Energieinfrastruktur intakt genug ist, um vom reduzierten Wachstumsantrieb zu profitieren. Ist das Fundament bereits beschädigt, hilft auch eine Anpassung des Signals nicht mehr.
Das hat Konsequenzen dafür, wie Alternsinterventionen bewertet werden. Ein Großteil der Forschung zu Kalorienrestriktion und IGF-1-hemmenden Substanzen wurde an vergleichsweise gesunden, jungen Labortieren durchgeführt. Ob diese Befunde auch bei älteren Tieren mit mehr akkumulierten Schäden gelten – oder beim Menschen, der typischerweise weit mehr mitochondriale Mutationen ansammelt als junge Labormäuse – beantwortet diese Studie zumindest unter bestimmten Bedingungen negativ.
Eine Warnung für die Medikamentenentwicklung
Für die pharmazeutische Entwicklung ist das ein bedeutsamer Hinweis. Wirkstoffe, die den IGF-1-Signalweg unterdrücken, werden derzeit intensiv auf ihre Zusammenhänge mit Krebs und Stoffwechselerkrankungen untersucht. Die Hypothese, dass sie gleichzeitig als Alternsinterventionen dienen könnten, wird hier zumindest im Kontext erheblicher mitochondrialer Dysfunktion nicht gestützt.
Die mitochondriale Mutatormaus ist ein Extremmodell, und Menschen sind keine Mäuse. Doch die grundlegende Erkenntnis ist unbequem: Zwei der am intensivsten erforschten Alternsm echanismen scheinen sich nicht einfach zu addieren. Ob eine universelle Bremse des Alterns existiert und ob sie über das gesamte Spektrum biologischer Schäden hinweg wirken könnte, bleibt eine weitgehend offene Frage.