Kartierung von TYK2 erschließt neue Wege für die Immuntherapie
Ein seit Langem in der Autoimmunforschung untersuchtes Protein bietet offenbar mehr Angriffspunkte für Medikamente als bisher angenommen. Manche Menschen sind dank Genvarianten von Natur aus geschützt.
Tyrosinkinase 2 (TYK2) ist ein Enzym, das an der Immunsignalübertragung beteiligt ist. Inhibitoren der ersten Generation wirken bereits bei einigen Autoimmunerkrankungen, jedoch nicht bei allen. Um die Gründe dafür zu verstehen, setzte ein Forschungsteam eine Methode namens Deep Mutational Scanning ein: Dabei wurden mehr als 23.000 Variationen des TYK2-Proteins getestet und die Auswirkungen auf zwei unterschiedliche Funktionen gleichzeitig gemessen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler berichten über ihre Ergebnisse in eLife.
Was zeigt das Deep Mutational Scanning?
Deep Mutational Scanning ermöglicht es, im großen Maßstab zu testen, welche Veränderungen in den Aminosäuren eines Proteins dessen Funktion verstärken, abschwächen oder blockieren. Das Ergebnis ist eine detaillierte Karte des Proteins, einschließlich Positionen, die auf den ersten Blick nicht als Wirkstoffziele erkennbar wären. Mit diesem Ansatz entdeckte das Team neue allosterische Stellen: Positionen am Protein, die dessen Aktivität beeinflussen, ohne sich direkt im aktiven Zentrum zu befinden.
Ein bemerkenswerter Befund: Sowohl häufige als auch seltene menschliche TYK2-Varianten, die vor Autoimmunerkrankungen schützen, wirken nicht durch direkte Blockade des Proteins. Stattdessen reduzieren sie die Menge an TYK2-Protein innerhalb der Zelle. Dies deutet darauf hin, dass der gezielte Abbau des Proteins eine eigenständige therapeutische Strategie darstellen könnte, ergänzend zur Hemmung seiner Aktivität.
Was bedeutet das für die Medikamentenentwicklung?
Die Studie ist vorläufiger Natur und basiert auf Labormethoden. Klinische Anwendungen existieren noch nicht. Die Ergebnisse liefern jedoch Anhaltspunkte dafür, an welchen Stellen TYK2-Inhibitoren der nächsten Generation ansetzen könnten und warum bestimmte menschliche Genvarianten Schutz verleihen. Solche Erkenntnisse helfen dabei, präziser wirkende Medikamente für Erkrankungen wie Psoriasis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zu entwickeln.
Aus einer Longevity-Perspektive ist der Ansatz relevant: Ein besseres Verständnis der Immunsignalübertragung auf molekularer Ebene ermöglicht gezieltere Eingriffe in Entzündungsprozesse, die zum Altern beitragen.