pH-Sensor der Zelle erstmals auf atomarer Ebene kartiert
Der Körper reguliert den Säuregehalt in und um Zellen sehr präzise. Ein Rezeptor, der dabei eine Schlüsselrolle spielt, wurde nun erstmals in atomarer Auflösung kartiert – und eröffnet damit neue Wege für Therapien.
GPR30 ist ein Rezeptor auf Zellmembranen, der auf Bicarbonat reagiert – ein Molekül, das an der Regulierung des pH-Werts in und um Zellen beteiligt ist. Bislang war unklar, wie dieser Rezeptor genau funktioniert und welche Moleküle daran binden. Die Forschungsgruppe kartierte die Struktur von GPR30 mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie, einer Methode, die Moleküle in nahezu atomarer Auflösung abbilden kann. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift eLife veröffentlicht und löst den Rezeptor bei 3,15 Ångström auf.
Die Struktur zeigt präzise, wo Bicarbonat an den Rezeptor bindet und welche Bereiche des Rezeptors für diese Wechselwirkung entscheidend sind. Mutationen an diesen kritischen Stellen reduzierten die Rezeptoraktivierung in Laborversuchen deutlich. Das belegt, dass die identifizierte Struktur funktionell relevant ist und nicht lediglich eine Momentaufnahme eines inaktiven Moleküls darstellt.
Warum pH-Regulierung mit Alterung zusammenhängt
Der Säuregehalt von Gewebe verändert sich mit dem Alter und bei verschiedenen Erkrankungen. Ein gestörtes Säure-Basen-Gleichgewicht (Säure-Basen-Homöostase) ist an Nierenerkrankungen, bestimmten Herzleiden und möglicherweise am Verhalten von Krebszellen beteiligt. GPR30 gehört zu den Rezeptoren, die Zellen dabei helfen, schnell auf solche Veränderungen zu reagieren. Ein besseres Verständnis seiner Funktionsweise könnte bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, die das zelluläre Ansprechen auf pH-Schwankungen gezielt beeinflussen.
Bislang war kein pharmakologisch anerkannter Wirkstoff bekannt, der spezifisch auf GPR30 wirkt. Die Strukturanalyse liefert Forschenden nun einen Bauplan für die Entwicklung von Molekülen, die den Rezeptor aktivieren oder hemmen können. Das ist ein typischer erster Schritt in der Wirkstoffentwicklung.
Noch am Anfang der Entwicklung
Die Studie liefert eine strukturelle Grundlage, aber noch keinen Wirkstoff. Die pharmakologische Entwicklung auf Basis von Strukturdaten dauert in der Regel Jahre. GPR30 ist zudem ein vergleichsweise wenig erforschter Rezeptor, weshalb seine übergeordnete biologische Rolle in lebendem menschlichem Gewebe über verschiedene Altersgruppen hinweg noch weitgehend ungeklärt ist. Die Ergebnisse sind vielversprechend, doch der Weg zur klinischen Anwendung ist noch weit.
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