Seltene Hirnerkrankung zeigt, wie Zucker das Altern des Gehirns prägt
Eine seltene Hirnerkrankung bei Kindern hat einen unerwarteten Mechanismus enthüllt: Die Art, wie Proteine chemisch mit Zuckermolekülen markiert werden, hat weitreichende Folgen für die Entwicklung des Gehirns – und derselbe Mechanismus könnte auch beim normalen Altern des Gehirns eine Rolle spielen.
Fast alle Proteine im Körper werden nach ihrer Herstellung chemisch verändert. Eine solche Modifikation heißt O-GlcNAcylierung: Dabei wird ein bestimmtes Zuckermolekül an Proteine angehängt. Gesteuert wird dieser Vorgang von einem Enzym namens OGT. Varianten im OGT-Gen wurden kürzlich mit einer seltenen Form von Intelligenzminderung in Verbindung gebracht, die als OGT-ID bekannt ist.
Forschende untersuchten Mäuse, die eine bestimmte OGT-Variante tragen – dieselbe, die auch bei Menschen mit OGT-ID vorkommt. Die Tiere zeigten Hyperaktivität, Impulsivität und Schwierigkeiten beim assoziativen Lernen. Bildgebende Verfahren offenbarten einen kleineren Schädel, eine dünnere Hirnrinde (Kortex) und ein unterentwickeltes Corpus callosum – jenes Faserbündel, das die beiden Gehirnhälften verbindet. Detaillierte Gewebeanalysen deckten strukturelle Anomalien in den äußeren Schichten der Großhirnrinde auf.
Welche Prozesse sind gestört?
Mithilfe von Proteinanalysen identifizierten die Forschenden, welche molekularen Signalwege aus dem Gleichgewicht geraten, wenn die O-GlcNAcylierung beeinträchtigt ist. Mehrere an der Hirnentwicklung beteiligte Prozesse erwiesen sich als fehlreguliert. Der Artikel erschien in der Zeitschrift eLife.
Der Befund ist für eine weiterreichende Frage relevant: Die O-GlcNAcylierung verändert sich auch im Zuge des normalen Alterns. Mit zunehmendem Alter der Zellen nimmt die OGT-Aktivität in bestimmten Hirnregionen ab. Ob eine gestörte Zucker-Modifikation von Proteinen zum altersbedingten kognitiven Abbau beiträgt, ist noch nicht belegt – doch das Mausmodell bietet eine Grundlage, um genau das zu untersuchen.
Was diese Studie noch nicht beweist
Es handelt sich um ein Tiermodell einer seltenen genetischen Erkrankung. Die Ergebnisse gelten für Mäuse mit einer spezifischen krankmachenden Variante, nicht für die Allgemeinbevölkerung. Ob sich die Befunde direkt auf die Prävention oder Behandlung altersbedingter Hirnveränderungen übertragen lassen, müssen Folgearbeiten an menschlichem Gewebe und in klinischen Populationen zeigen.
Dennoch macht die Studie deutlich, dass die Zucker-Modifikation von Proteinen – ein Prozess, der jahrzehntelang kaum Beachtung fand – eine grundlegende Rolle dabei spielt, wie das Gehirn sich entwickelt und möglicherweise wie es altert.
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