Wenn zwei Gene im Krebs fehlen, bleibt ein mächtiger Wachstumsschalter dauerhaft auf „Ein"
Forschende haben herausgefunden, dass zwei Gene, die das Zellwachstum normalerweise bremsen, in vielen Krebsarten verloren gehen – und dass ihr Verlust eines der bekanntesten Wachstumsmoleküle des menschlichen Körpers entfesselt. Die Entdeckung stellt unser bisheriges Verständnis davon, warum manche Tumoren so aggressiv werden, grundlegend neu auf.
Die Gene heißen ZNRF3 und RNF43. Sie produzieren Proteine, die als zelluläre Türsteher fungieren: Sie markieren überschüssige Oberflächenrezeptoren zur Entsorgung und halten Wachstumssignale so in Schach. Bisher war ihre bekannteste Aufgabe die Regulierung des WNT-Signalwegs, eines Kommunikationskanals zwischen Zellen, der in der Entwicklung unverzichtbar ist, im Krebs jedoch häufig aus dem Ruder läuft.
Eine neue Studie, veröffentlicht in eLife, zeigt nun, dass ZNRF3 und RNF43 auch den Rezeptor für ein weiteres zentrales Wachstumssignal kontrollieren: EGFR, den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor. EGFR gehört zu den meistuntersuchten Proteinen der Onkologie und ist bereits Angriffspunkt mehrerer Krebsmedikamente, darunter Cetuximab und Erlotinib. Wenn ZNRF3 und RNF43 in einer Tumorzelle verloren gehen, reichert sich EGFR an der Zelloberfläche an. Die Folge: Die Zelle erhält ein dauerhaftes, starkes Wachstumssignal – als stecke das Gaspedal fest.
Was das für die Krebstherapie bedeutet
Medikamente, die auf EGFR abzielen, sind bereits klinisch im Einsatz, wirken aber nicht bei allen Patientinnen und Patienten. Ein Teil dieser Variabilität lässt sich durch Mutationen in EGFR selbst oder in nachgeschalteten Signalproteinen wie RAS erklären. Diese Forschungsergebnisse legen jedoch nahe, dass der Verlust von ZNRF3 oder RNF43 einen eigenständigen Mechanismus darstellt, durch den der EGFR-Signalweg entgleist – einen, den Standardtests nicht immer erfassen.
Die klinischen Konsequenzen sind unmittelbar. Patientinnen und Patienten, deren Tumoren ZNRF3 oder RNF43 verloren haben, könnten von EGFR-Inhibitoren profitieren, selbst wenn ihre Tumoren bislang nicht als EGFR-getrieben eingestuft wurden. Umgekehrt könnte dies erklären, warum manche Betroffene auf WNT-gerichtete Therapien nicht ansprechen: Die Störung reicht über den WNT-Signalweg allein hinaus.
Der Bezug zur Alterungsbiologie
Für die Longevity-Forschung ist diese Arbeit aus einem übergeordneten Grund bedeutsam. Krebs ist im Kern eine Erkrankung gealteter DNA und entgleister Zellkontrolle, und das Krebsrisiko steigt mit dem Alter exponentiell an. ZNRF3 und RNF43 sind Teil jenes Qualitätskontrollsystems, mit dem Zellen unkontrolliertes Wachstum verhindern. Je mehr dieses System im Laufe der Zeit abbaut – durch sich anhäufende Mutationen, epigenetische Veränderungen oder nachlassende DNA-Reparaturkapazität – desto wahrscheinlicher werden solche Genverluste.
Zu verstehen, wie diese molekularen Türsteher versagen, ist daher nicht nur für die Krebsbehandlung relevant. Es ist ein Baustein des mechanistischen Verständnisses davon, was zelluläres Altern auf molekularer Ebene tatsächlich bedeutet.