Zwei Proteine blockiert, Lungenfibrose in Tiermodellen reduziert – ein neuer Ansatz für eine Krankheit ohne wirksame Therapien
Bei der Lungenfibrose ersetzt Narbengewebe gesundes Lungengewebe, das Atmen fällt zunehmend schwerer – und es gibt kaum Behandlungen, die den Schaden rückgängig machen können. Forscher haben nun zwei Proteine identifiziert, die den Prozess möglicherweise antreiben.
Wissenschaftler, die altersbedingte Veränderungen in der Lunge untersuchen, haben zwei Proteine identifiziert – ID1 und ID3 –, die bei bestimmten Lungenzellen im Verlauf einer Fibrose eine abnorm erhöhte Aktivität zeigen. Diese Proteine gehören zur ID-Familie (Inhibitors of Differentiation), einer Klasse von Transkriptionsfaktoren, die regulieren, welche Gene in einer Zelle an- oder abgeschaltet werden. Unter normalen Bedingungen sind sie an Zellwachstum und Zelldifferenzierung beteiligt, doch in fibrotischem Lungengewebe scheinen sie zur unkontrollierten Aktivität von Fibroblasten beizutragen – jenen Zellen, die für die Produktion von Narbengewebe verantwortlich sind.
Durch eine gezielte Hemmung der Expression von ID1 und ID3 mithilfe molekularbiologischer Methoden erzielten die Forscher messbare Rückgänge der Fibrose in Tiermodellen. Dieses Ergebnis verdient eine nüchterne Einordnung: Dutzende Wirkstoffe haben Fibrose in Tieren unterdrückt und sind anschließend in klinischen Studien gescheitert. Dennoch fügt der Befund dem Verständnis, wie sich eine Lungenfibrose entwickelt und selbst aufrechthält, eine neue mechanistische Ebene hinzu.
Warum das Alter der wichtigste Risikofaktor ist
Die Lungenfibrose ist überwiegend eine Erkrankung älterer Menschen. Vor dem fünfzigsten Lebensjahr ist sie selten, die Inzidenz steigt mit dem Alter steil an – was sie zu einem zentralen Thema der Longevity-Medizin macht. Eine einflussreiche Hypothese besagt, dass zelluläre Seneszenz ein wesentlicher Treiber der Fibrose ist: Seneszente Zellen stellen ihre Teilung ein, sterben aber nicht ab und schütten entzündliche Signalstoffe aus, die umliegendes Gewebe schädigen. Frühere Arbeiten in Tiermodellen zeigten, dass die Beseitigung seneszenter Zellen eine Fibrose teilweise umkehren kann. Der in der neuen Studie untersuchte ID1/ID3-Signalweg lässt sich nicht direkt dem Seneszenz-Konzept zuordnen, deutet aber darauf hin, dass möglicherweise mehrere molekulare Routen in denselben destruktiven Prozess münden. Eine wirksame Behandlung könnte erfordern, mehrere davon gleichzeitig anzugehen.
Über die Forschung berichtete Fight Aging!, eine Plattform, die Entwicklungen in der Alterungsbiologie verfolgt. Die zugrundeliegenden Experimente wurden an Tieren durchgeführt, weshalb eine Übertragung auf eine Therapie beim Menschen keineswegs gesichert ist. Die Hemmung von ID-Proteinen könnte zudem unerwünschte Nebenwirkungen in anderen Geweben haben, in denen diese Moleküle funktionale Aufgaben erfüllen – etwa im Immunsystem und in Stammzellnischen.
Das Problem der Irreversibilität
Was die Behandlung der Lungenfibrose so schwierig macht, ist ein sich selbst verstärkender Kreislauf: Einmal entstandenes Narbengewebe verändert die mechanischen Eigenschaften der Lunge auf eine Weise, die weitere Fibrosesignale verstärkt. Die beiden derzeit für die idiopathische Lungenfibrose zugelassenen Medikamente, Pirfenidon und Nintedanib, verlangsamen das Fortschreiten der Erkrankung, machen aber bestehende Schäden nicht rückgängig. Genau diese Irreversibilität macht die Krankheit als Spätzustand des Lebens so gefürchtet und treibt Forscher dazu an, nach Mechanismen zu suchen, die dem eigentlichen Schaden vorgelagert sind.
Ob die Hemmung von ID1 und ID3 jemals in eine praktikable Therapie münden wird, bleibt höchst ungewiss. Was die Studie bietet, ist ein mechanistischer Ausgangspunkt – eine neue Gruppe molekularer Zielstrukturen, die es lohnt, in komplexeren experimentellen Systemen und schließlich auch beim Menschen zu untersuchen.