Zwölf Mutationen lassen Tau krankheitstypische Strukturen bilden
Dasselbe Protein lagert sich im Gehirn von Patienten mit mehr als zwanzig verschiedenen Krankheiten ab. Dass Tau sich zu Filamentstrukturen verknäuelt, ist seit Langem bekannt – doch diese im Labor nachzubilden gelang bislang nicht. Das hat sich nun geändert.
In der Studie zeigen Forschende, dass zwölf gezielte Veränderungen am Tau-Protein ausreichen, um im Labor exakt jene gepaarten helikalen Filamente herzustellen, die auch in Hirngewebe von Patienten gefunden werden. Diesen Satz an Modifikationen nennen sie PAD12. Die Veränderungen ahmen Phosphatgruppen nach, die sich im erkrankten Gehirn an das Protein anlagern – ein Vorgang, der als Phosphorylierung bekannt ist.
Unter normalen Bedingungen stabilisiert Tau die inneren Transportschienen (Mikrotubuli) von Nervenzellen. Bei der Alzheimer-Krankheit und mehr als zwanzig verwandten Erkrankungen, die zusammenfassend als Tauopathien bezeichnet werden, verliert es diese Funktion. Stattdessen beginnt es, sich zu charakteristischen Filamentstrukturen zusammenzulagern. Kryo-Elektronenmikroskopie hat gezeigt, dass sich diese Strukturen je nach Krankheit unterscheiden – was darauf hindeutet, dass die genaue Form der Aggregate bestimmen könnte, welche Erkrankung jemand entwickelt.
Ein Labormodell, das dem Hirngewebe entspricht
Bislang konnte kein Labormodell diese krankheitsspezifischen Strukturen zuverlässig reproduzieren. Frühere Ansätze verwendeten Proteinfragmente oder chemische Zusätze, die die Form des Proteins veränderten. PAD12 arbeitet mit dem vollständigen, unveränderten Protein und erzeugt Strukturen, die jenen im Patientengewebe entsprechen.
Das ist für die Medikamentenentwicklung von Bedeutung. Ein verlässliches Modell ermöglicht es, Wirkstoffkandidaten an Strukturen zu testen, die der Erkrankung wirklich ähneln. Forschende können nun Substanzen screenen, die die Filamentbildung hemmen oder bestehende Aggregate abbauen.
Bedeutung für die Tauopathie-Forschung
Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, ob PAD12 auch die Strukturen nachbilden kann, die für einzelne Tauopathien spezifisch sind. Manche Hirnerkrankungen weisen eine charakteristische Tau-Architektur auf, die sie von anderen abgrenzt. Gelingt es, auch diese im Labor zu reproduzieren, eröffnet das den Weg zu einer krankheitsspezifischen Medikamentenentwicklung. Dieses Modell stellt einen bedeutsamen Schritt hin zu einer gezielteren Erforschung von Hirnerkrankungen dar, bei denen Tau eine zentrale Rolle spielt.
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