Die verborgenen Schalter der Hirnstützzellen – Wissenschaftler haben sie kartiert
Astrozyten machen etwa die Hälfte aller Zellen im menschlichen Gehirn aus und leisten weit mehr als bloße Unterstützung für Neuronen. Eine neue Studie hat ihre molekularen Steuerschalter in bisher unerreichter Detailtiefe kartiert – mit weitreichenden Konsequenzen für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen.
Eine in Science veröffentlichte Studie setzt eine Methode namens In-vivo-Perturb-seq ein: Dabei werden Transkriptionsfaktoren – jene Proteine, die darüber entscheiden, welche Gene aktiv sind – in Astrozyten lebender Mäuse systematisch an- und abgeschaltet, um anschließend zu messen, was sich in den einzelnen Zellen verändert. Das Ergebnis ist eine funktionale Karte der Regulationsmechanismen von Astrozyten.
Astrozyten stellen etwa die Hälfte aller Zellen im Gehirn. Sie erhalten die Blut-Hirn-Schranke aufrecht, versorgen Neuronen mit Nährstoffen, beseitigen Stoffwechselabfälle und spielen eine zentrale Rolle bei Entzündungsreaktionen. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und ALS gehen Astrozyten in einen sogenannten reaktiven Zustand über: Sie verändern Form und Verhalten auf eine Weise, die sowohl schützend als auch schädigend wirken kann. Wie und warum dieser Übergang genau zustande kommt, war bislang kaum verstanden.
Ein Schaltplan für die Stützzellen des Gehirns
Der Perturb-seq-Ansatz ermöglicht es, diese Frage systematisch zu beantworten. Indem die Forschenden Transkriptionsfaktoren einzeln ausschalteten und maßen, welche Gene daraufhin verstummen, rekonstruierten sie, welche Faktoren bestimmte Astrozytenfunktionen steuern. Einige Faktoren erweisen sich als verantwortlich für den reaktiven Zustand, der bei Alzheimer-Pathologien beobachtet wird. Andere regulieren den Energiestoffwechsel der Astrozyten – relevant dafür, wie das Gehirn mit oxidativem Stress umgeht, einem Prozess, der mit dem Alter zunimmt.
Die Studie ist methodisch anspruchsvoll. Genetische Manipulation mit Einzelzell-RNA-Sequenzierung in lebendem Hirngewebe zu kombinieren, ist technisch außerordentlich aufwendig. Doch der Ansatz liefert eine Detailtiefe, die frühere Studien nicht erreichen konnten. Statt Astrozyten als homogene Gruppe zu behandeln, offenbart die Karte eine erhebliche Vielfalt darin, wie einzelne Astrozyten auf dieselben molekularen Signale reagieren.
Lässt sich das in eine Behandlung übersetzen?
Die entscheidende praktische Frage lautet: Wenn ein bestimmter Transkriptionsfaktor Astrozyten in einen schädlichen reaktiven Zustand treibt, lässt sich dieser Faktor therapeutisch hemmen? Im Prinzip ja. In der Praxis gehört die gezielte Hemmung von Transkriptionsfaktoren in menschlichen Hirnzellen zu den schwierigsten Herausforderungen der Neurologie. Doch eine detaillierte Karte ist der notwendige erste Schritt – ohne sie bleiben potenzielle therapeutische Angriffspunkte weitgehend Spekulation.