Ein mitochondriales Protein schützt alternde Zellen, kann aber auch zum Problem werden
Ein Protein tief im Inneren der Mitochondrien erhält das Erbgut dieser Energieorganellen aufrecht. Mit zunehmendem Alter gerät es aus dem Gleichgewicht. Doch eine einfache Erhöhung dieses Proteins hilft nicht, sondern kann die Lage sogar verschlechtern.
Mitochondrien besitzen eine eigene DNA (mtDNA), die von der DNA im Zellkern getrennt ist. Diese mtDNA wird durch ein Protein namens TFAM (mitochondrial transcription factor A) erhalten und verpackt. TFAM reguliert, wie viele Kopien der mtDNA vorhanden sind, wie aktiv sie abgelesen wird und wie gut sie vor Schäden geschützt ist.
Die Forschenden, die einen Übersichtsartikel in Frontiers in Aging veröffentlicht haben, argumentieren, dass TFAM im Zuge des Alterns auf mehrere Arten aus dem Gleichgewicht geraten kann. Zu wenig TFAM führt zu einer geringeren Anzahl an mtDNA-Kopien, schlecht funktionierenden Mitochondrien und einer erhöhten Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies. Zu viel TFAM hingegen verdichtet die mtDNA so stark, dass sie schlechter ablesbar wird, was ebenfalls nachteilig ist.
Warum eine einfache Erhöhung von TFAM nicht funktioniert
Frühere Versuche, den TFAM-Spiegel mittels Gentherapie anzuheben, lieferten gemischte Ergebnisse. In manchen Modellen verbesserte sich die mitochondriale Funktion, in anderen blieb eine Verbesserung aus oder die Funktion verschlechterte sich sogar. Der Grund dafür, so die Autoren, liegt nicht in der absoluten Menge an TFAM, sondern im Verhältnis von TFAM zu mtDNA. Dieses Verhältnis unterscheidet sich je nach Gewebetyp, Stoffwechselzustand und Alter. TFAM wird zudem durch ein spezifisches Enzym namens LONP1 abgebaut. Versagt dieses Abbausystem, reichert sich TFAM an, was wiederum Probleme verursacht.
TFAM steht außerdem in Zusammenhang mit zellulärer Seneszenz und chronischer Entzündung: Geschädigte mtDNA, die aus den Mitochondrien freigesetzt wird, aktiviert das Immunsystem über einen Signalweg namens cGAS-STING, ein Mechanismus, der mittlerweile in verschiedenen Alterungskontexten beschrieben wurde.
Das Ziel: Balance wiederherstellen, nicht den Spiegel maximieren
Der Übersichtsartikel kommt zu dem Schluss, dass künftige Therapien darauf abzielen sollten, eine angemessene TFAM-Homöostase, also das optimale Gleichgewicht, wiederherzustellen, anstatt TFAM als solches zu erhöhen. Dafür ist ein präziseres Verständnis nötig, wie TFAM-Spiegel in verschiedenen Geweben reguliert werden. Es handelt sich um einen Übersichtsartikel; neue klinische Daten werden nicht präsentiert.
Für eigene Recherchen empfehlen sich folgende Suchbegriffe: TFAM mitochondrial DNA maintenance aging, mtDNA homeostasis senescence, mitochondrial transcription factor cellular aging