Ein Molekül im Urin zeigt, wie Parkinson das Abfallentsorgungssystem des Gehirns zerstört
Zwei der bekanntesten genetischen Risikofaktoren für Parkinson stören denselben zellulären Prozess: die Abfallentsorgung. Und diese Störung hinterlässt eine messbare Spur im Urin – und eröffnet damit möglicherweise ein Fenster auf Hirnzellschäden, die von außen sonst unsichtbar bleiben.
Forschende, die ihre Ergebnisse in eLife veröffentlicht haben, untersuchten BMP, Bis(monoacylglycerol)phosphat, ein Lipidmolekül, das normalerweise in Lysosomen vorkommt – jenen Zellstrukturen, die beschädigte Proteine und anderen Zellmüll abbauen und recyceln. BMP ist an der Bildung kleiner Membranvesikel innerhalb der Lysosomen beteiligt, die als extrazelluläre Vesikel (EVs) aus der Zelle ausgeschleust werden und schließlich in den Urin gelangen.
Bei Parkinson-Patienten mit Mutationen in LRRK2 oder GCase, zwei Genen, die mit einem erhöhten Parkinson-Risiko assoziiert sind, sind die BMP-Spiegel im Urin deutlich erhöht. Die Forschenden wollten verstehen, warum. Ihre Schlussfolgerung: Wenn LRRK2 oder GCase (Glukozerebrosidase, ein Enzym, das Fette in Lysosomen abbaut) nicht richtig funktionieren, reichert sich BMP in den Lysosomen an, und es werden mehr BMP-angereicherte Vesikel aus den Zellen ausgeschleust. Diese Vesikel erscheinen schließlich in abnorm hohen Konzentrationen im Urin.
Eine lysosomale Störung im Kern der Parkinson-Erkrankung
Das ist bedeutsam, weil lysosomale Dysfunktion zu den frühesten und konstantesten Merkmalen von Parkinson zählt – nachweisbar nicht nur in Gehirnzellen, sondern im gesamten Körper. Sowohl LRRK2 als auch GCase sind an der Aufrechterhaltung der lysosomalen Funktion beteiligt. Mutationen in einem der beiden Gene stören diese Funktion und führen zur Ansammlung von Zellmüll, darunter Alpha-Synuklein, das Protein, das die für Parkinson charakteristischen toxischen Verklumpungen bildet.
Der neue Befund – dass gestörte lysosomale Funktion über extrazelluläre Vesikel zu erhöhter BMP-Ausschüttung führt – bietet etwas Greifbares: ein messbares Signal in einer Körperflüssigkeit, die leicht zu gewinnen ist. Das ist wertvoll für die Diagnostik, aber möglicherweise auch für die Verfolgung des Therapieansprechens. Stellt eine Behandlung die lysosomale Funktion wieder her, sollte der BMP-Spiegel im Urin theoretisch sinken.
Noch kein klinischer Test
Die Studie belegt, dass erhöhtes BMP im Urin mit LRRK2- und GCase-assoziiertem Parkinson korreliert, doch handelt es sich noch nicht um einen validierten Biomarker für den klinischen Einsatz. Offene Fragen betreffen die Spezifität – steigt BMP auch bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten an? – sowie den Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, ab dem das Signal nachweisbar wird. Parkinson ist durch eine lange präsymptomatische Phase gekennzeichnet, und Frühbiomarker sind rar. Sollte sich BMP im Urin als eines der ersten messbaren Signale erweisen, könnte dies eine frühere Diagnose und frühzeitigere Intervention ermöglichen – in einem Stadium, in dem das Gehirn noch weit weniger Zellen verloren hat.