Forscher bilden die molekulare Pumpe ab, mit der Bakterien Antibiotika einfach loswerden
Antibiotikaresistenz gehört zu den drängendsten Problemen der modernen Medizin – und einer der raffiniertesten Tricks von Bakterien besteht darin, Wirkstoffe schlicht wieder auszupumpen, bevor sie Schaden anrichten können. Forschern ist es nun gelungen, die genaue Struktur dieser Pumpe in atomarer Auflösung sichtbar zu machen.
Wenn Bakterien auf ein Antibiotikum treffen, stehen ihnen mehrere Überlebensstrategien zur Verfügung. Sie können den Wirkstoff chemisch abbauen, ihre Zellwand so verändern, dass er gar nicht erst eindringt, oder eine molekulare Pumpe einsetzen, die das Antibiotikum aktiv ausschleust, bevor es sein Ziel erreicht. Diese letzte Strategie, ausgeführt von sogenannten Effluxpumpen, ist weit verbreitet und zählt zu den wichtigsten Treibern von Multiresistenzen bei Bakterien wie Escherichia coli.
Eine in eLife veröffentlichte Studie hat nun die dreidimensionale Struktur des AcrAB-TolC-Effluxsystems in E. coli mit nahezu atomarer Auflösung bestimmt. Eingesetzt wurde dafür die Kryo-Elektronenmikroskopie, ein Verfahren, bei dem Proteine eingefroren und mit Elektronen beschossen werden, um ihre genaue räumliche Form zu rekonstruieren. Das Ergebnis sind zwei detaillierte Strukturen: ein Subkomplex aus TolC und dem bisher unbekannten Protein YbjP sowie die vollständige Pumpenmaschinerie.
Ein unbekanntes Protein mit entscheidender Funktion
Besonders heraus sticht die Entdeckung von YbjP. Dieses Lipoprotein, das in der Bakterienmembran verankert ist, war vor dieser Studie nahezu vollständig uncharakterisiert. Die neuen Strukturen zeigen, dass es im Pumpenmechanismus eine unverzichtbare Brückenfunktion übernimmt: Es verbindet TolC-Einheiten auf eine Weise, die Stabilität und Funktion des gesamten Komplexes bestimmt. Ohne YbjP zerfällt die Pumpe.
Die Strukturen enthüllen erstmals auch, wie Wirkstoffmoleküle durch den Pumpkanal transportiert werden – eine Erkenntnis, die Forscher jahrelang vergeblich gesucht hatten. Damit erhalten Wissenschaftler ein konkretes Angriffsziel für die Entwicklung von Molekülen, die die Pumpe selbst blockieren, anstatt Antibiotika lediglich wirksamer machen zu wollen.
Ein neues Ziel im Kampf gegen Resistenzen
Die therapeutische Konsequenz liegt auf der Hand: Wird die Pumpe blockiert, reagieren Bakterien wieder empfindlich auf Antibiotika, die sie andernfalls folgenlos ausschleusen würden. Sogenannte Effluxpumpen-Inhibitoren werden seit Jahrzehnten als Ergänzung zu bestehenden Antibiotika erforscht, mit bislang enttäuschenden Ergebnissen – unter anderem, weil die Mechanik der Pumpen nur unzureichend verstanden war. Eine präzise Struktur verändert den Ausgangspunkt dieser Suche grundlegend.
Eine morgen verfügbare Lösung ist das nicht. Der Weg von der Struktur zum funktionierenden Hemmstoff erfordert aufwendige chemische Optimierung, Toxizitätstests und klinische Studien. Doch in einem Forschungsfeld, in dem die Antibiotika-Pipeline gefährlich ausgetrocknet ist, zählt jeder neue molekulare Ansatzpunkt – zumal resistente Infektionen weltweit inzwischen jährlich mehr Menschenleben fordern als HIV.