Forscher verbessern CRISPR mithilfe von Computersimulationen – und es funktioniert
Forschern ist es gelungen, eine verbesserte Version des CRISPR-Genediting-Werkzeugs zu entwickeln, die mehr Stellen im Genom erreichen kann – und das ausschließlich mithilfe von Computersimulationen, ohne auch nur ein einziges Nasslab-Experiment vorab durchzuführen. Das Ergebnis hält stand.
CRISPR-Cas9 ist die molekulare Schere, mit der Genetiker die DNA an präzisen Stellen schneiden. Das Werkzeug hat jedoch eine entscheidende Einschränkung: Es kann nur an Stellen schneiden, denen eine kurze Erkennungssequenz im Erbgut vorausgeht, das sogenannte PAM-Motiv. Fehlt dieses Motiv an der richtigen Stelle, findet CRISPR sein Ziel nicht. Das klingt technisch, hat aber weitreichende praktische Konsequenzen: Ein erheblicher Teil des menschlichen Genoms ist für Editierungen derzeit schlicht unzugänglich.
Eine weit verbreitete Variante für Anwendungen in lebenden Organismen ist Staphylococcus aureus Cas9, kurz SaCas9. Sie ist kleiner als die bekanntere Standardversion und passt daher leichter in die viralen Vehikel, mit denen das System in Zellen transportiert wird – eine entscheidende Eigenschaft für den therapeutischen Einsatz. Allerdings stellt SaCas9 strenge Anforderungen an das PAM-Motiv, was die Zahl nutzbarer Stellen im Genom erheblich einschränkt.
Entwicklung ohne Reagenzgläser
Die Forschenden verfolgten einen rein computergestützten Ansatz: Mit einer Plattform namens UniDesign sagten sie vorher, welche Mutationen im Protein die PAM-Anforderungen lockern würden, ohne die übrige Funktion zu beeinträchtigen. Das Ergebnis war eine Variante, die sie KRH nannten. Als diese anschließend im Labor getestet wurde, verhielt sie sich genau wie vorhergesagt: Ein breiteres Spektrum an DNA-Sequenzen wurde zugänglich, während die Präzision des Editierens erhalten blieb.
Die Methode selbst dürfte mindestens so bedeutsam sein wie das konkrete Ergebnis. Traditionell werden Proteinvarianten durch schrittweises Experimentieren entwickelt: Mutante entwerfen, testen, anpassen, erneut testen. Dieses Verfahren ist zeitaufwendig und teuer. Eine vollständig rechnerbasierte Entwicklung, die beim ersten Labortest funktioniert, legt nahe, dass Modelle zur Proteinstruktur und -funktion eine wichtige Reifeschwelle überschritten haben.
Bedeutung für Gentherapie und Longevity-Forschung
Für die Longevity-Forschung sind die Implikationen vielschichtig. Gentherapie – das Korrigieren fehlerhafter Gene oder das Einbringen neuer Instruktionen in Zellen – gilt seit Langem als potenziell transformativ, scheiterte aber immer wieder an praktischen Hürden: Welche Zellen lassen sich erreichen? Wie groß ist das Werkzeug? Wie präzise kann geschnitten werden? Eine kompakte Cas9-Variante mit gelockerten PAM-Anforderungen beseitigt eine dieser Hürden.
Konkret werden dadurch Gene, die mit Alterung oder altersbedingten Erkrankungen in Verbindung stehen, für gezielte Editierungen zugänglicher. Ob sich das rasch in klinische Anwendungen übersetzen lässt, steht auf einem anderen Blatt. Der Weg von einem verbesserten Laborwerkzeug bis zu einer sicheren, zugelassenen Therapie am Menschen bleibt weit. Doch die Richtung ist klar.