Mobile DNA verursacht Krebs durch das Zerbrechen von Chromosomen
Unser Genom beherbergt DNA-Abschnitte, die sich selbst kopieren und an anderer Stelle einfügen können. Forscher haben nun gezeigt, dass zwei solcher springenden Gene gleichzeitig aktiv sein können, Chromosomen in zwei Hälften zerbrechen und damit Krebs auslösen.
Das menschliche Genom ist weniger stabil, als es den Anschein hat. Etwa die Hälfte unserer DNA besteht aus sogenannten transponierbaren Elementen, also genetischen Abschnitten, die sich durch Selbstkopie im Genom bewegen und an neuen Stellen einfügen können. Die meisten davon wurden im Laufe der Evolution stillgelegt. Doch eine Klasse, die L1-Elemente (auch bekannt als LINE-1 oder Long Interspersed Nuclear Elements), ist in menschlichen Zellen nach wie vor zu aktiver Bewegung fähig.
Was Forscher nun in Science veröffentlicht haben, geht über einzelne L1-Sprünge hinaus. Sie stellten fest, dass zwei L1-Elemente gleichzeitig aktiv sein können und ihr gemeinsames Wirken zu einer bestimmten Form von Chromosomenschäden führt: zu reziproken Translokationen. Dabei brechen Abschnitte zweier verschiedener Chromosomen und werden anschließend mit dem falschen Partner verknüpft. Diese Art von Chromosomenveränderung gilt seit Jahrzehnten als Kennzeichen bestimmter Krebserkrankungen, darunter Leukämien und einige solide Tumoren. Die zugrunde liegende Ursache blieb jedoch häufig unklar.
Springende Gene als Antreiber chromosomaler Instabilität
Die neue Studie zeigt genau, wie dieser Mechanismus funktioniert. Wenn zwei L1-Elemente gleichzeitig springen wollen, können sie jeweils den DNA-Strang des anderen als Landestelle nutzen, wodurch zwei Chromosomen gleichzeitig brechen. Der zelluläre Reparaturapparat fügt die Bruchstücke daraufhin in der falschen Reihenfolge zusammen. Das Ergebnis ist eine stabile, aber fehlerhafte Chromosomenstruktur, die bei jeder Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben wird.
Dabei handelt es sich keineswegs um einen rein theoretischen Befund. Die Forscher analysierten Tumorgenome und fanden eindeutige Signaturen gleichzeitiger L1-Aktivität in menschlichen Krebserkrankungen. Damit ist der Zusammenhang zwischen mobiler DNA und der Krebsgenetik konkreter als je zuvor. Hinzu kommt: Die L1-Aktivität nimmt mit dem Alter zu, denn je älter Zellen werden, desto mehr verlieren sie jene molekularen Bremsen, die transponierbare Elemente normalerweise in Schach halten. Das macht die durch L1 verursachte chromosomale Instabilität zu einem relevanten Alterungsmechanismus, der zu den höheren Krebsraten im Alter beiträgt.
Was bedeutet das für die Langlebigkeitsforschung?
Der Befund fügt sich in eine breitere Debatte über die Rolle transponierbarer Elemente beim Altern ein. Frühere Forschungsarbeiten zeigten bereits, dass L1-Aktivität über das Immunsystem zu chronischen Entzündungen beiträgt, ein Phänomen, das häufig als „Inflammaging" bezeichnet wird. Die neue Studie stellt nun eine direkte Verbindung zu genomischer Instabilität und Krebsrisiko her.
Ob die Unterdrückung von L1-Aktivität als sinnvolle Anti-Aging-Strategie taugt, ist Gegenstand aktiver Forschung. Antiretrovirale Medikamente, ursprünglich gegen HIV entwickelt, können auch die L1-Transposition hemmen, und kleine Studien haben diese Anwendung bereits untersucht. Das neue Verständnis gleichzeitiger L1-Sprünge gibt dieser Suche ein schärferes Ziel.