PAI-1 blockieren könnte den Alterungsprozess verlangsamen
Eine kleine Gruppe von Menschen mit einer seltenen Erbmutation lebt im Durchschnitt sieben Jahre länger als andere. Ihnen fehlt ein funktionierendes Gen für ein Protein namens PAI-1. Nun arbeiten Forschende an Medikamenten, die denselben Effekt nachahmen sollen.
PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1) ist ein Protein, das auf natürliche Weise die Blutgerinnung und die Gewebereparatur reguliert. Es spielt jedoch auch eine Rolle bei der zellulären Seneszenz: dem Prozess, bei dem geschädigte Zellen aufhören, sich zu teilen, ohne dabei abzusterben, und stattdessen schädliche Substanzen in ihre Umgebung abgeben. Mit zunehmendem Alter häufen sich diese Zellen an. Die Forschenden beschreiben PAI-1 als molekularen Knotenpunkt, der zelluläre Seneszenz, chronische Entzündungen und Gewebeschäden miteinander verbindet.
Der im Fachjournal Cells veröffentlichte Übersichtsartikel zeigt, wie PAI-1 an einer Reihe von Prozessen beteiligt ist, die den alternden Organismus kennzeichnen: Organfibrose, Stoffwechselstörungen, beeinträchtigte Immunüberwachung und eine erhöhte Neigung zur Blutgerinnung. In diesem Zusammenhang ist PAI-1 nicht bloß ein Marker altersbedingter Pathologien, sondern ein aktiver Treiber derselben.
Von der Erbmutation zum Medikament
Die Beobachtung, dass Menschen mit einer PAI-1-Verlustmutation länger leben, hat eine gezielte Medikamentenentwicklung angestoßen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben eine Reihe niedermolekularer Hemmstoffe entwickelt, darunter TM5275, TM5441 und TM5614. Letzterer ist inzwischen als oral verfügbare Prüfsubstanz in klinischen Studien untersucht worden, unter anderem bei Patientinnen und Patienten mit bestimmten Krebsarten sowie Covid-19-bedingten Lungenschäden.
Die medikamentöse Hemmung von PAI-1 erzielt einen geringeren Effekt als die Erbmutation. Ein Medikament wird nur über einen Teil der Lebensspanne eingesetzt und erreicht keine vollständige Hemmung. Dennoch folgt die Arzneimittelentwicklung häufig genau diesem Weg: zunächst verstehen, was ein Gen bewirkt, und dann eine Verbindung entwickeln, die seine Wirkung teilweise nachbildet.
Vorsichtiger Optimismus
Präklinische Daten erscheinen vielversprechend: weniger Gerinnungsneigung, weniger Fibrose, verringerte Entzündungsaktivität und möglicherweise ein reduzierter Einfluss seneszenter Zellen auf ihr Gewebeumfeld. Die Autorinnen und Autoren betonen jedoch, dass klinische Studien nach wie vor begrenzt sind und Sicherheitsfragen beim Langzeiteinsatz ungeklärt bleiben. Ob eine PAI-1-Hemmung die menschliche Lebens- oder Gesundheitsspanne tatsächlich verlängert, ist bislang nicht belegt.