R-Loops aus dem Zellkern treiben Inflammaging voran
Seneszente Zellen gelten als Motor chronischer Entzündung, doch der genaue molekulare Auslöser blieb lange rätselhaft. Neue Forschungsergebnisse deuten auf RNA-DNA-Hybride hin, die aktiv aus dem Zellkern transportiert werden.
Wenn Zellen aufhören, sich zu teilen, gehen sie in einen Zustand namens Seneszenz über. Sie verbleiben im Gewebe und setzen ein Gemisch aus Entzündungssignalen frei – ein Phänomen, das als SASP (seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp) bekannt ist. Dieser Prozess trägt zu altersbedingten Erkrankungen bei. Der vorgelagerte Mechanismus, der den SASP in Gang setzt, war bislang jedoch nur unzureichend verstanden.
R-Loops als Zündschalter der Entzündung
Eine in Nature Aging veröffentlichte Studie identifiziert nun einen konkreten molekularen Schritt. Die Forschenden konnten zeigen, dass sich in seneszenten Zellen R-Loops ansammeln – Strukturen, bei denen sich RNA mit dem DNA-Strang im Zellkern verbindet. Normalerweise werden diese rasch aufgelöst. In seneszenten Zellen hingegen exportiert sie ein Proteinkomplex aus DDX1 und XPO1 aktiv aus dem Zellkern heraus.
Außerhalb des Zellkerns werden diese R-Loops vom cGAS-STING-Signalweg erkannt, einem zellulären Alarmsystem, das eigentlich fremde DNA wie etwa Viren aufspüren soll. Wird es irrtümlich durch körpereigene R-Loops aktiviert, kurbelt es die Produktion jener Entzündungsmoleküle an, die den SASP ausmachen.
XPO1-Blockade senkt seneszenzbedingte Entzündung
Das Forschungsteam untersuchte, was geschieht, wenn der Export von R-Loops unterbunden wird. Die Hemmung des Exportproteins XPO1 dämpfte die cGAS-STING-Aktivierung und verringerte die SASP-bedingte Entzündungsreaktion. In Tiermodellen verlängerte sich dadurch auch die Gesundheitsspanne.
Es handelt sich um vorläufige Befunde aus Zellkulturen und Tiermodellen. Ob derselbe Mechanismus beim Menschen greift und ob eine XPO1-Hemmung als Anti-Aging-Strategie sicher und wirksam ist, muss noch geklärt werden. Bemerkenswert ist, dass XPO1-Inhibitoren bereits als zugelassene Krebsmedikamente existieren, was die Translationsforschung beschleunigen könnte.
Aus der Longevity-Perspektive benennt dieser Befund ein konkretes vorgelagertes Angriffsziel beim Inflammaging: nicht die Entzündung selbst, sondern den nukleären Exportschritt, der ihr vorausgeht.