Wie Seneszenz-Hemmstoffe endlich den Weg in klinische Studien finden – und warum es so lange gedauert hat
Zelluläre Seneszenz gilt seit Jahren als eines der vielversprechendsten Ziele in der Alternsforschung. Doch der Weg vom Labor in die klinische Anwendung hat sich als ungewöhnlich steinig erwiesen. Ein Expertengremium erklärt, warum das so ist – und was sich gerade verändert.
Lifespan.io hat einen ausführlichen Experten-Roundtable über zelluläre Seneszenz und Senotherapeutika veröffentlicht – also über jene Wirkstoffe, die entweder seneszente Zellen beseitigen (Senolytika) oder deren schädliche Sekretionsprodukte dämpfen (Senomorphika). Die beteiligten Forscherinnen, Forscher und Kliniker sind aktiv in diesem Feld tätig, und ihre Antworten machen deutlich, wie viele offene Fragen selbst nach zwei Jahrzehnten intensiver Forschung noch bestehen.
Seneszente Zellen haben aufgehört, sich zu teilen, weigern sich aber zu sterben. Mit zunehmendem Alter reichern sie sich in Geweben an und schütten chronisch entzündungsfördernde Verbindungen aus, die zusammenfassend als SASP bezeichnet werden. In Tiermodellen haben Senolytika beeindruckende Ergebnisse gezeigt: weniger Gewebeschäden, bessere körperliche Funktion und eine verlängerte Lebensspanne in mehreren Modellen. Der Sprung zum Menschen ist langsamer verlaufen, als irgendjemand gehofft hatte.
Warum klinische Studien so schwer durchzuführen sind
Ein zentrales Problem ist das Fehlen geeigneter Biomarker. Um zu testen, ob ein Senolytikum tatsächlich wirkt, muss sich messen lassen, wie viele seneszente Zellen vor und nach der Behandlung vorhanden sind. Eine verlässliche, standardisierte Methode dafür existiert beim Menschen noch nicht. Plasma-SASP-Faktoren werden als Näherungswert herangezogen, sind jedoch nicht spezifisch genug: Dieselben Zytokine sind bei Infektionen, metabolischem Stress und einer Vielzahl anderer Zustände erhöht. Eine Studie ohne verlässliches Ergebnismaß durchzuführen ist ein riskantes Unterfangen.
Ein zweites Problem ist die Selektivität. Die am häufigsten eingesetzten Senolytika – Kombinationen wie Dasatinib plus Quercetin oder Navitoclax – sind nicht zielgenau: Sie können auch nicht-seneszente Zellen treffen. Navitoclax ist ein potentes Senolytikum, senkt aber auch die Thrombozytenzahl, was seinen klinischen Nutzen einschränkt. Rubedo Life Sciences, das kürzlich positive Phase-1-Ergebnisse für RLS-1496 bei Hauterkrankungen und gealterter Haut gemeldet hat, arbeitet an selektiveren Molekülen. Das ist ein ermutigendes Signal, wenngleich es bislang die Haut betrifft und nicht tiefer liegende Gewebe.
Wo Experten einig sind – und wo nicht
Das Gremium ist sich in der Theorie einig: Seneszente Zellen tragen zur Alterung und zu altersbedingten Erkrankungen bei und sind grundsätzlich entfernbar. Bei den praktischen Fragen gehen die Meinungen jedoch weit auseinander. Wann sollte behandelt werden – frühzeitig als Vorbeugung oder erst, wenn eine Erkrankung bereits eingetreten ist? Welches Gewebe hat Vorrang? Wie oft muss eine Behandlung wiederholt werden? Und ist die Beseitigung seneszenter Zellen überhaupt immer wünschenswert, wenn man bedenkt, dass sie auch nützliche Rollen bei der Wundheilung und der Tumorunterdrückung spielen? Das Feld ist weiter als noch vor zehn Jahren, doch der klinische Durchbruch, der einst zum Greifen nah schien, lässt weiterhin auf sich warten.