Wie Zellen, die sich weigern zu sterben, die Lungen langsam in Narbengewebe verwandeln
Pulmonale Fibrose gehört zu den verheerendsten altersbedingten Erkrankungen: Die Lungen versteifen sich zunehmend, eine wirksame Therapie gibt es bislang nicht. Neue Forschungsergebnisse deuten erneut auf Zombiezellen als treibende Kraft hin – und auf das Protein, das sie am Leben hält.
Forschende haben die Rolle des Proteins BCL-2 bei der pulmonalen Fibrose detaillierter kartiert. BCL-2 ist ein Überlebensförderndes Protein: Es hindert Zellen daran, den kontrollierten Zelltod – die sogenannte Apoptose – zu durchlaufen. Unter normalen Umständen ist das durchaus sinnvoll. Seneszente Zellen jedoch, also beschädigte Zellen, die eigentlich sterben sollten, nutzen BCL-2 aus, um am Leben zu bleiben. Sie häufen sich im Lungengewebe an, schütten entzündungsfördernde Substanzen aus und aktivieren Fibroblasten, jene Zellen, die für die Bildung von Narbengewebe verantwortlich sind. Das Ergebnis ist eine fortschreitende pulmonale Fibrose: Die Lunge verliert ihre Elastizität, der Sauerstofftransfer verschlechtert sich, und die Betroffenen büßen nach und nach ihre Atemkapazität ein.
Die erste Generation von Senolytica – Wirkstoffe, die darauf ausgelegt sind, seneszente Zellen abzutöten – wirkt zum Teil über die Hemmung von BCL-2. Dasatinib und Navitoclax, zwei der am intensivsten erforschten Kandidaten, blockieren BCL-2 und verwandte Proteine. Eine frühe klinische Studie an Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Fibrose lieferte ermutigende Ergebnisse. Seitdem stockt die Entwicklung jedoch: Pulmonale Fibrose erhält von Unternehmen, die neuere Senolytica entwickeln, vergleichsweise wenig Aufmerksamkeit – auch wegen des schwierigen Investitionsumfelds der vergangenen Jahre.
Ein mechanistischer Einblick in eine weitgehend unbehandelbare Erkrankung
Was diese Forschungsarbeit hinzufügt, ist ein vertieftes Verständnis davon, wie BCL-2 konkret zur Entstehung der Erkrankung beiträgt – nicht nur als Überlebensmechanismus seneszenter Zellen, sondern auch als Signalakteur innerhalb des übergeordneten fibrotischen Netzwerks. Das hat Konsequenzen für die Auswahl therapeutischer Angriffspunkte. BCL-2-Inhibitoren sind bereits für andere Erkrankungen zugelassen, darunter bestimmte Formen der Leukämie. Die pharmakologischen Grundlagen existieren. Die entscheidende Frage ist, ob ihr Einsatz bei pulmonaler Fibrose machbar ist, ohne andernorts im Körper unvertretbare Nebenwirkungen zu verursachen.
Pulmonale Fibrose betrifft vorwiegend Menschen über sechzig Jahre und weist nach der Diagnose ein medianes Überleben von drei bis fünf Jahren auf – schlechter als bei vielen Krebserkrankungen. Der aktuelle Behandlungsstandard verlangsamt die Progression zwar etwas, kehrt sie aber nicht um. Senolytica bleiben die einzige Wirkstoffklasse, die grundsätzlich die eigentliche Ursache adressieren könnte – die Ansammlung seneszenter Zellen – anstatt lediglich Symptome zu lindern. Ob sich das in einen klinischen Nutzen übersetzt, und bei welchen Patientengruppen, muss in künftigen Studien geklärt werden.
Unterdessen bleibt pulmonale Fibrose eine Erkrankung, bei der das mechanistische Verständnis schneller voranschreitet als die therapeutische Umsetzung – ein Muster, das in der Longevity-Medizin leider keine Seltenheit ist.