Zellstresssensor IRE1: Wie Zellen Schäden überleben

Dieser Schalter heißt IRE1. Es handelt sich um ein Protein, das in der Membran des endoplasmatischen Retikulums verankert ist – jenem Teil der Zelle, in dem Proteine hergestellt und gefaltet werden. Wenn sich zu viele fehlgefaltete Proteine ansammeln, aktiviert IRE1 ein übergeordnetes Erholungsprogramm, das als Unfolded Protein Response (UPR) bekannt ist.

Wie genau IRE1 erkennt, dass etwas schiefgelaufen ist, blieb lange unklar. Die Forschenden setzten umfangreiche Computersimulationen ein – insgesamt 137 Mikrosekunden atomistischer Molekularmodellierung –, um die molekularen Bewegungen von IRE1 zu kartieren. Dabei identifizierten sie zwei Bindungstaschen am Protein, an die fehlgefaltete Proteine andocken. Diese Bindung stabilisiert größere IRE1-Komplexe und verstärkt so das Stresssignal.

Relevant für Alterung und Krankheit

Die UPR ist für den Alterungsprozess von Bedeutung, weil die Ansammlung beschädigter Proteine mit zunehmendem Alter zunimmt. Zellen verlieren allmählich die Fähigkeit, mit dieser Anhäufung Schritt zu halten. Das spielt bei neurodegenerativen Erkrankungen, Diabetes und Herzerkrankungen eine Rolle. Ein besseres Verständnis davon, wie IRE1 dieses System steuert, könnte Ansatzpunkte für Therapien liefern, die die zelluläre Stressantwort stärken oder gezielt lenken.

Klarheit in einer lang anhaltenden Debatte

Die in eLife veröffentlichte Studie löst zudem eine langjährige Kontroverse auf. Frühere Untersuchungen lieferten widersprüchliche Ergebnisse darüber, wie IRE1 seine Signalmoleküle erkennt. Die neuen Simulationen legen nahe, dass beide bisher vorgeschlagenen Mechanismen je nach Kontext zutreffen können. Es handelt sich nicht um ein Entweder-oder, sondern um ein anpassungsfähiges System.

Vorerst handelt es sich um Modellierungsergebnisse. Die Bestätigung in lebenden Zellen und Organismen ist der nächste Schritt, bevor diese Erkenntnisse in therapeutische Anwendungen überführt werden können.

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