3D-Zellcluster verbessern die Testung von Diabetes-Medikamenten
Diabetes-Medikamente auf flachen Zellschichten in der Petrischale zu testen ist schnell – spiegelt aber kaum wider, was im Körper tatsächlich passiert. Forschende haben ein skalierbares 3D-Modell der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse entwickelt, um diese Lücke zu schließen.
Die Bauchspeicheldrüse enthält Zellgruppen, die für die Insulinproduktion zuständig sind. Diese Gruppen, bekannt als Langerhans-Inseln, bestehen aus Betazellen, die Insulin ausschütten, wenn der Blutzucker steigt. Bei Typ-2-Diabetes arbeiten diese Betazellen fehlerhaft. Neue Medikamente an flachen, zweidimensionalen Betazellkulturen zu testen, ist seit Langem gängige Praxis – doch solche Kulturen besitzen weder die räumliche Struktur noch die Zell-zu-Zell-Kommunikation, die in echten Inseln vorhanden ist.
Die Forschenden, die ihre Ergebnisse in eLife veröffentlicht haben, entwickelten eine Plattform, die in jedem Well einer Standard-96-Well-Platte neunzehn gleichmäßig geformte kugelförmige Zellcluster (Sphäroide) erzeugt – unter Verwendung von Maus-Betazellen und einem Hydrogel auf Polyethylenglykol-Basis. Die einheitliche Größe und Positionierung der Sphäroide ermöglichte die simultane Echtzeit-Bildgebung von bis zu 1.824 Clustern auf einmal.
Was die Sphäroide sichtbar machen
Mit diesem System maß das Team Kalziumsignale innerhalb der Zellen: Kalziumoszillationen sind ein Zwischenschritt in dem Prozess, durch den Betazellen Insulin freisetzen. Höhere Glukosekonzentrationen erzeugten höhere Oszillationsfrequenzen, die mit einer stärkeren Insulinausschüttung korrelierten. Diese Beziehung erwies sich zudem als empfindlich gegenüber Substanzen, die bekannte Ionenkanäle in Betazellen blockieren oder aktivieren.
Ein bemerkenswerter Befund betraf das Neurosteroid Pregnenolon-Sulfat, das den Ionenkanal TRPM3 aktiviert. In den Sphäroiden erhöhte es die Frequenz der Kalziumoszillationen und steigerte die Insulinfreisetzung. Ein Blocker desselben Kanals unterdrückte diese Effekte. Dies ist ein konkretes Beispiel dafür, wie die Plattform Substanzen identifizieren kann, die die Insulinsekretion beeinflussen.
Skalierbares Modell für das Wirkstoff-Screening
Der Bezug zum Altern ist indirekt, aber real: Insulinresistenz und nachlassende Betazellfunktion nehmen mit dem Alter zu. Bessere Modelle für die Testung von Diabetes-Medikamenten können die Entwicklung von Therapien beschleunigen, die auch im höheren Alter wirksam bleiben. Die Plattform ist derzeit auf Mauszellen beschränkt und muss zunächst an menschlichen Zellen validiert werden, bevor klinische Schlussfolgerungen gezogen werden können.
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- beta cell spheroids insulin secretion
- calcium oscillations pancreatic screening
- TRPM3 channel glucose response