Entwickeltes Enzym macht altersbedingten Proteinschäden rückgängig

Das Bindegewebe rund um Zellen enthält Proteine, die jahre- oder gar jahrzehntelang im Körper verbleiben können. Kollagen ist das bekannteste Beispiel. Im Laufe der Zeit lagern sich Zucker spontan an diese Proteine an – ein Vorgang, der als Glykierung bezeichnet wird. Manche dieser Verbindungen sind chemisch stabil und werden als fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (AGEs) bezeichnet. AGEs können Gewebe versteifen, die Proteinstruktur verändern und Rezeptoren aktivieren, die Entzündungen auslösen.

Suche nach einem molekularen Werkzeug

Der Körper verfügt über keinen natürlichen Mechanismus, um AGEs zu beseitigen, was sie zu einem der schwierigsten Probleme in der Gerowissenschaft macht. Die Forschenden, die mit Calico und Revel Pharmaceuticals verbunden sind, suchten nach einem Enzym, das in der Lage ist, ein bestimmtes AGE namens Carboxymethyl-Lysin (CML) zu entfernen, das sich an der Aminosäure Lysin bildet.

Sie stellten fest, dass Glycinoxidasen aus Bakterien chemisch auf CML einwirken können. Zunächst konnte jedoch keine von ihnen CML verarbeiten, wenn es in eine Proteinkette eingebettet war. Ein strukturelles Element des Enzyms versperrte dabei den Zugang. Das Team durchsuchte daraufhin Datenbanken mit über 44.000 Enzymkandidaten nach Varianten, denen dieses Hindernis fehlt, und fand eine mit schwacher, aber nachweisbarer Aktivität gegenüber peptidgebundenem CML.

Verfeinerung durch gezieltes Engineering

Durch gezielte strukturelle Modifikationen an diesem Enzym verbesserten die Forschenden dessen Leistung erheblich. Das entwickelte Enzym konnte CML aus Proteinketten entfernen und es wieder in normales Lysin umwandeln, wobei zwei Nebenprodukte entstanden. Diese Ergebnisse wurden unter Laborbedingungen mithilfe von Modellpeptiden erzielt – nicht in lebenden Zellen oder Geweben. Ob dies auch in einem lebenden Organismus funktioniert, ist noch offen.

Dennoch ist der Befund wissenschaftlich bemerkenswert. Die in Nature Communications veröffentlichte Studie liefert möglicherweise den ersten Nachweis, dass die enzymatische Entfernung von AGEs grundsätzlich möglich ist. Aus der Perspektive der Langlebigkeitsforschung ist das potenziell bedeutsam: Wenn AGEs zur Versteifung von Gewebe und zu chronischen Entzündungen beitragen, könnte deren Rückgängigmachung mehrere Alterungsprozesse gleichzeitig beeinflussen. Dieser übergeordnete Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie jedoch nicht untersucht.

Den Originalartikel lesen