Gen-Aktivitätsdaten beschleunigen die Suche nach Wirkstoffen gegen das Altern
Molekülbibliotheken, die das Altern verlangsamen könnten, umfassen Millionen von Kandidaten. Sie alle zu testen ist unmöglich. Forschende nutzten Gen-Aktivitätsdaten, um die Suche einzugrenzen – und stießen dabei zugleich an die Grenzen dieses Ansatzes.
Eine der größten Herausforderungen bei der Longevity-Medikamentenentwicklung ist der schiere Umfang. Selbst nach einer groben Vorauswahl bleibt der Raum potenzieller Wirkstoffe enorm. Ein Ansatz, der zunehmend Aufmerksamkeit gewinnt, ist der Einsatz transkriptomischer Daten – also Informationen darüber, welche Gene in alternden Zellen aktiv sind im Vergleich zu jungen Zellen oder zu Zellen, die bekannten lebensverlängernden Interventionen ausgesetzt waren. Erzeugt ein neues Molekül ein ähnliches Muster der Gen-Aktivität, rückt es in den Kreis der Kandidaten für weitere Untersuchungen. Die Forschenden nutzten sowohl Würmer als auch Mäuse, um zu prüfen, wie verlässlich diese Strategien in der Praxis funktionieren.
Zwei Strategien, zwei Schwachstellen
Die Autoren beschreiben zwei Hauptansätze. Der erste ist die Umkehr-Strategie: Gesucht werden Wirkstoffe, die die altersbedingten Veränderungen der Gen-Aktivität rückgängig machen. Dieser Weg hat bereits zur Identifikation von Molekülen wie Oridonin geführt, das die Lebensspanne in Hefe und Mäusen verlängerte. Der zweite ist die Mimikry-Strategie: Hier werden Wirkstoffe gesucht, deren Gen-Aktivitätsprofil dem bekannter Interventionen wie der Kalorienrestriktion ähnelt. Beide Ansätze teilen ein strukturelles Problem: Sie tendieren dazu, dieselben Wirkstoffklassen wiederzuentdecken – insbesondere Hemmstoffe des mTOR-Signalwegs (eines zentralen Reglers von Zellwachstum und Stoffwechsel) sowie Aktivatoren von AMPK (einem zellulären Energiesensor).
Nicht jede Alterungsveränderung ist ein Fehler
Ein tieferes Problem ist konzeptioneller Natur. Nicht alle Gen-Aktivitätsveränderungen, die im Alter auftreten, sind schädlich. Manche sind vermutlich kompensatorische Reaktionen des Organismus. Die Umkehr-Strategie behandelt jedoch jede Veränderung als etwas, das rückgängig gemacht werden sollte – was für einen Teil dieser Veränderungen kontraproduktiv sein kann. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass transkriptomisch geleitete Wirkstoffsuche ein nützliches Werkzeug ist, aber kaum wirklich neue Mechanismen aufdecken dürfte, solange ihre Grundannahmen unreflektiert bleiben.
Für die Longevity-Forschung ist das eine ernüchternde Botschaft: Die meisten auf diesem Weg gefundenen Moleküle aktivieren Stressreaktionswege, die seit Jahrzehnten bekannt sind. Den aktuellen Stand der Forschung verbessern sie kaum. Die Autoren regen an, dass Ansätze, die auf die Beseitigung akkumulierter Schäden abzielen – statt auf metabolische Anpassungen –, größeres Potenzial besitzen.
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