Leberkrebs kann sich bei Mäusen ohne DNA-Mutationen entwickeln

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten eine Gruppe von Lebertumoren, in denen die üblichen krebstreibenden DNA-Veränderungen fehlten. Sie fragten sich, was diese Tumoren stattdessen antreibt. Ihre Hypothese: Ein Protein namens YAP1, das die Genaktivität reguliert, könnte dafür verantwortlich sein.

Um dies zu testen, entwickelten die Forschenden ein Mausmodell, in dem sie die YAP1-Aktivität in einer kleinen Zellgruppe der Leber einschalteten. Eine Sequenzierung des gesamten Exoms bestätigte, dass die entstandenen Tumoren keine klassischen krebstreibenden DNA-Mutationen enthielten. Was sich stattdessen zeigte, waren weitreichende Veränderungen in der DNA-Methylierung – einem Prozess, bei dem chemische Gruppen an die DNA angelagert oder von ihr entfernt werden, ohne die eigentliche genetische Sequenz zu verändern. Dies gehört zur epigenetischen Regulation: der Steuerung von Genaktivität, ohne den genetischen Code selbst anzutasten. Diese Veränderungen bewirkten, dass mehrere wachstumsfördernde Gene (Onkogene) aktiv wurden.

Ein Gen erwies sich als zentral

Das Gen Tet1, das am Entfernen von Methylgruppen aus der DNA beteiligt ist, spielte eine Schlüsselrolle. Die Unterdrückung von Tet1 verringerte die Lebertumorbildung bei den Mäusen. Eine räumliche Analyse einzelner Zellen deckte eine Subpopulation von Tumorzellen mit hoher Tet1-Aktivität auf, die mit anderen Leberzelltypen in Wechselwirkung trat.

Die Befunde stimmen mit Mustern überein, die in menschlichem Gewebe beobachtet wurden. Patientinnen und Patienten mit einer seltenen Erkrankung, bei der ein gestörter Blutfluss die Leber belastet (Fontan-assoziierte Lebererkrankung), entwickeln häufiger Leberkrebs ohne klassische DNA-Mutationen. Dieselben molekularen Muster fanden sich bei diesen Betroffenen in erhöhtem Maße.

Eine offene Frage im Zusammenhang mit dem Altern

Die in Communications Biology veröffentlichte Studie wirft eine grundsätzlichere Frage auf: Inwieweit trägt die Anhäufung epigenetischer Veränderungen im Laufe des Alterns zur Krebsentstehung bei? Die Autorinnen und Autoren bezeichnen dies als eine noch ungelöste wissenschaftliche Frage. Wie sich das Verhältnis zwischen DNA-Mutationen und epigenetischen Verschiebungen als krebstreibende Faktoren gestaltet, dürfte je nach Gewebe- und Krebstyp unterschiedlich sein.

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