lncRNAs und Alterung: Ein vergessenes Stück DNA entpuppt sich als Schlüssel zum Zellerhalt
Lange nicht-kodierende RNAs, Abschnitte des Erbguts, denen man lange kaum eine Funktion zutraute, spielen offenbar eine entscheidende Rolle beim zellulären Altern. Eine von ihnen kann, wenn sie wieder zugeführt wird, Lungenschäden bei Mäusen reduzieren.
Forschende haben ein groß angelegtes genetisches Experiment durchgeführt, bei dem 32 lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) in Zellen systematisch ausgeschaltet wurden. Anschließend maß das Team, was sich auf der Ebene der Genexpression und des Chromatins veränderte. Die in Nature Aging veröffentlichte Studie kombinierte auf ausgeklügelte Weise CRISPR-Technologie und Einzelzell-Multiomics, eine Methode, die Genexpression und DNA-Struktur in einzelnen Zellen gleichzeitig kartiert.
Im Mittelpunkt standen lncRNAs, die mit Alterung und Seneszenz in Verbindung gebracht werden, also jenem Zustand, in dem Zellen aufhören sich zu teilen, ohne dabei abzusterben, und stattdessen entzündliche Signalstoffe ausschütten, die das umliegende Gewebe schädigen. Seneszenz gilt als einer der zentralen Mechanismen, die Gewebealterung und altersbedingte Erkrankungen antreiben. Das Ausschalten jeder der 32 lncRNAs führte zu messbaren Veränderungen im Verhalten anderer Gene und belegte damit, dass diese Moleküle keine passiven Zuschauer sind, sondern aktive Regulatoren des Alterungsprozesses.
HOTAIRM1: von der Krebsforschung zur Altersbiologie
Eine lncRNA stach hervor: HOTAIRM1. Sie erwies sich als mit der Regulation von DNA-Reparatur-Genen verknüpft, einem grundlegenden Prozess, der mit zunehmendem Zellalter nachlässt. Wenn sich DNA-Schäden ansammeln und nicht ordnungsgemäß repariert werden, beschleunigt sich die Seneszenz. Dass HOTAIRM1 diesen Prozess reguliert, war im Zusammenhang mit dem Altern bislang nicht gezeigt worden; bis dato war das Gen vor allem in der Krebsforschung aufgetaucht.
Die Forschenden gingen noch einen Schritt weiter: Sie führten HOTAIRM1 dem Lungengewebe von Mäusen wieder zu und maßen die Wirkung auf Lungenfibrose, also die Vernarbung von Lungengewebe, die mit dem Altern und bei Erkrankungen wie der idiopathischen Lungenfibrose auftritt. Das Ergebnis: weniger Fibrose. Es handelt sich um frühe, auf Mäusen basierende Befunde, doch sie weisen auf eine potenziell neue Klasse von Langlebigkeits-Interventionen hin, die nicht auf Proteine oder kleine Moleküle abzielt, sondern auf nicht-kodierende RNAs, welche die molekulare Architektur der Seneszenz bestimmen.
Mehr als eine Laboriosität
Die lncRNA-Forschung ringt seit Jahren mit Fragen nach ihrer biologischen Relevanz. Viele lncRNAs sind zwischen verschiedenen Arten kaum konserviert, mit vorhandenen Wirkstoffen schwer zu adressieren und notorisch schwierig zu untersuchen. Doch die Verfügbarkeit von Einzelzell-Technologien ermöglicht es inzwischen, ihre Effekte mit einer Präzision zu messen, die zuvor unerreichbar war. Die Studie leistet daher auch einen methodischen Beitrag: Sie zeigt, wie sich lncRNA-Funktionen im Zusammenhang mit dem Altern im großen Maßstab entschlüsseln lassen. Die nächste Frage ist, ob HOTAIRM1 und verwandte Moleküle dasselbe im menschlichen Gewebe bewirken und ob sie sich jemals als therapeutische Zielstrukturen erschließen lassen.