Parkinson-Wirkstoff verändert die Zellarchitektur auf unerwartete Weise
Ein viel diskutierter Parkinson-Inhibitor zeigt eine unerwartete Wirkung: Je nachdem, wie sich das Molekül seinem Zielprotein nähert, ordnet es die innere Architektur von Zellen grundlegend um. Das hat Konsequenzen für die sichere Anwendung des Wirkstoffs.
Bei familiären und einigen sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit spielt ein Protein namens LRRK2 eine zentrale Rolle. LRRK2 ist eine Kinase, das heißt, es aktiviert andere Proteine, indem es ihnen eine Phosphatgruppe anhängt. Bei bestimmten erblichen Formen von Parkinson ist LRRK2 überaktiv, was die zelluläre Logistik und die Beseitigung von beschädigtem Material stört. Inhibitoren von LRRK2 werden daher seit Jahren als mögliche Parkinson-Therapie entwickelt.
Forschende nutzten die Kryo-Elektronentomografie, um zu untersuchen, was in lebenden Zellen geschieht, wenn LRRK2 gehemmt wird. Sie testeten zwei Arten von Inhibitoren: Typ I und Typ II. Die Studie, veröffentlicht in eLife, zeigt, dass Typ-I-Inhibitoren dazu führen, dass sich LRRK2 um Mikrotubuli stapelt, also um die internen Transportröhren der Zelle. Dies führt zur Bündelung dieser Röhren und kann den zellulären Transport empfindlich stören. Typ-II-Inhibitoren rufen diesen Effekt in weit geringerem Maß hervor.
Die Struktur macht den Unterschied
Mikrotubuli sind für den Transport von Proteinen, Organellen und Signalstoffen in Neuronen unentbehrlich. Wenn sich LRRK2 zu großen Filamenten um sie herum zusammenlagert, kann die zelluläre Logistik gestört werden, genau jene Art von Schaden, die bei der Parkinson-Krankheit bereits bekannt ist. Ob dieser Effekt beim Menschen in gleicher Weise auftritt, wurde bislang nicht untersucht. Die Befunde legen jedoch nahe, dass die Wahl des Inhibitor-Typs Konsequenzen hat, die über die reine Kinase-Aktivität hinausgehen.
Den Forschenden gelang es außerdem, ein vollständiges 3D-Modell des LRRK2-Proteins in seiner geschlossenen Konformation innerhalb seiner zellulären Umgebung zu erstellen. Das ist wertvoll für die Entwicklung noch gezielter wirkender Inhibitoren in der Zukunft.
Frühes Stadium, aber relevant
Diese Forschung wurde an Zelllinien durchgeführt, nicht an Patientinnen und Patienten. Welche Langzeitwirkungen Typ-I-Inhibitoren im menschlichen Nervensystem haben, ist unbekannt. Die Forschenden fordern, dieser Unterscheidung bei der weiteren klinischen Entwicklung von LRRK2-Inhibitoren mehr Aufmerksamkeit zu widmen. Aus einer Langlebigkeitsperspektive ist das von Bedeutung: Die LRRK2-Aktivität steht auch unabhängig von einer Parkinson-Diagnose mit dem Altern von Neuronen in Verbindung.
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